2001-ci ilin sentyabrın 11-də terrorçular sərnişin təyyarələrindən ABŞ-da yerləşən hədəflərə qarşı kütləvi qırğın silahı kimi istifadə etdilər. Ertəsi gün, sentyabrın 12-də, Alyansın tarixində ilk dəfə olaraq, müttəfiqlər Vaşinqton Müqaviləsinin 5-ci maddəsini (NATO-nun Kollektiv Müdafiə Maddəsi) fəaliyyətə gətirdilər və bununla da bir NATO üzvünə hücumun Alyansın bütün üzvlərinə hücum təşkil etdiyini təsdiqlədilər.  Alyans Amerika Birləşmiş Ştatlarını dəstəkləmək üçün müvafiq tədbirlər gördü. O , terror fəaliyyətində şübhəli bilinən gəmiləri ifşa etmək  və istiqamətləndirmək üçün Aralıq dənizinin şərqinə gəmilər yerləşdirdi. Bu bölgədə bu gün bütün Aralıq dənizi bölgəsini əhatə edən gəmilər yerləşdirilir və bunlara nəzarət  aktiv səylər əməliyyatının (Active Endeavour) adı altında həyata keçirilir. Şimali Atlantika Alyansının tarixində təşkilatın Əfqanıstandakı missiyası Avro-Atlantik məkandan kənarda həyata keçirilən ən böyük hərbi əməliyyat olub. 2001-ci ilin dekabrında Əfqanıstandan “Əl-Qaidə” və “Taliban” terror qruplaşmalarının məğlubiyyətindən sonra Əfqanıstan müxalifətinin liderləri Bonn şəhərində (Almaniya) konfrans keçirərək, ölkənin bərpası və gələcək inkişafı prosesini müzakirə etdilər. Ölkədə təhlükəsizliyi təmin etmək üçün yeni dövlət strukturunun – Əfqanıstanın müvəqqəti hökumətinin formalaşdırılması və Beynəlxalq Təhlükəsizliyə Dəstək Qüvvələrinin (International Security As- sistance Force – ISAF) formalaşdırılması qərara alınıb.

2002-ci ilin yanvarında Əfqanıstanın müvəqqəti hökuməti və Beynəlxalq Təhlükəsizliyə Dəstək Qüvvələrinin komandanlığı ISAF-ın məsələlərini müəyyən edən Hərbi Texniki Saziş (Military Technical Agreement) imzaladı. Əvvəlcə ISAF missiyasına altı ay müddətində ayrı-ayrı ölkələr rəhbərlik edirdi və əməliyyatlar üzrə məsuliyyət də onlara tapşırılırdı. 2003-cü ilin avqustundan Beynəlxalq Təhlükəsizliyə Dəstək Qüvvələrinə tam rəhbərlik NATO-ya təhvil verildi. ISAF 51 ölkədən hərbi qulluqçuları birləşdirən Birləşmiş Millətlər Təşkilatının mandatlığı ilə beynəlxalq qüvvə idi. Missiyanın məqsədi Əfqanıstan hökumətinə ölkənin inkişafına töhfə verəcək təhlükəsiz mühitin yaradılmasında dəstək vermək olub. ISAF-ın ilkin mandatı Kabil (Əfqanıstanın paytaxtı) və onun ətrafı ilə məhdudlaşırdı və 2003-cü ilin oktyabrından etibarən missiya Əfqanıstanın bütün ərazisini əhatə edəcək şəkildə genişləndi. Əməliyyatın genişləndirilməsi ilə yanaşı, beynəlxalq təhlükəsizlik qüvvələrini gücləndirmək məqsədi ilə NATO İSAF-ın komandanlığı altında əyalətlərin rekonstruksiya qruplarını (Provincial Reconstruction Teams – PRT) yaratdı. Bunlar Əfqanıstan əyalətlərində fəaliyyət göstərən mülki və hərbi qulluqçulardan ibarət qruplar idi və ölkə hakimiyyətinə Əfqanıstanın regionlarında öz güclərini və təhlükəsizliyini möhkəmləndirməkdə köməklik edirdilər; ölkə ərazisində fəaliyyət göstərən beynəlxalq və qeyri-hökumət təşkilatlarının təhlükəsizliyini qoruyurdular; məktəblərin, tibb müəssisələrinin və su sistemlərinin bərpası işlərində iştirak edirdilər; mülki və hərbi layihələrin həyata keçirilməsinə dəstək verirdilər.

NATO-nun Əfqanıstanda 13 il davam edən missiyası 2014-cü il dekabrın 28-də rəsmən başa çatdı. Zamanla Əfqanıstan göstərdi ki, ISAF missiyasının döyüş qüvvələrinin köməyi olmadan özünümüdafiə qüvvələri ilə hərbi əməliyyatlar keçirə bilər.

2015-ci il yanvarın 1-dən Əfqanıstan İslam Respublikasında NATO-nun “Qətiyyətli Dəstək Missiyası” (Resolute Support Mission – RSM) həyata keçirilir ki, bu da Əfqanıstanın milli təhlükəsizlik qüvvələrinin gücləndirilməsinə dəstək vermək idi ki,  Əfqanıstanın özü də ərazisindəki vəziyyətə tam və effektiv şəkildə nəzarət edə bilsin.

2021-ci ilin aprelində NATO Əfqanıstandakı missiyasını dayandırmaq qərarına gəldi. Əfqanıstandakı 20 illik missiya Amerika tarixində ən uzun hərbi əməliyyat olub. Sözügedən qərarla, Amerika Birləşmiş Ştatları regionda mövcud terrorla mübarizə taktikasını dəyişir ki, bu da quruda aktiv hərbi əməliyyatların başa çatdırılmasını nəzərdə tutur. Əvəzində terrora qarşı əməliyyatlar amerikalıların bölgədəki hərbi bazalarından qısamüddətli dəqiq zərbələr endirməklə həyata keçiriləcək.