2001 წლის 11 სექტემბერს ტერორისტებმა აშშ-ში განლაგებული სამიზნეების წინააღმდეგ მასობრივი განადგურების იარაღად სამგზავრო თვითმფრინავები გამოიყენეს. მეორე დღეს, 12 სექტემბერს პირველად ალიანსის ისტორიაში, მოკავშირეებმა აამოქმედეს ვაშინგტონის ხელშეკრულების მე-5 მუხლი (ნატო-ს კოლექტიური თავდაცვის მუხლი) და ამით დაადასტურეს, რომ ნატო-ს ერთ-ერთ წევრზე თავდასხმა წარმოადგენს თავდასხმას ალიანსის ყველა წევრზე. ალიანსმა მიიღო შესაბამისი ზომები ამერიკის შეერთებული შტატების მხარდასაჭერად. მან ოპერატიულად განათავსა ხომალდები ხმელთაშუა ზღვის აღმოსავლეთ ნაწილში, რათა კოორდინაცია გაეწია და გამოეაშკარავებინა ის გემები, რომლებიც ტერორისტულ საქმიანობაში იყვნენ ეჭვმიტანილნი. ამ რეგიონში ხომალდების განთავსება და მათი პატრულირება ხდება აქტიური ძალისხმევის ოპერაციის (Active Endeavor) სახელით, რომელიც დღეს მთელ ხმელთაშუა ზღვის რეგიონს მოიცავს. ჩრდილოატლანტიკური ალიანსის ისტორიის განმავლობაში ორგანიზაციის მისია ავღანეთში იყო ყველაზე მასშტაბური სამხედრო ოპერაცია, ევროატლანტიკური სივრცის გარეთ. 2001 წლის დეკემბერში, ავღანეთიდან ტერორისტული დაჯგუფება ალქაიდასა და თალიბების დამარცხების შემდეგ, ავღანეთის ოპოზიციის ლიდერებმა ბონში (გერმანია) გამართეს კონფერენცია, რომელზეც განიხილეს ქვეყნის აღდგენისა და სამომავლო განვითარების პროცესი. გადაწყდა ახალი სახელმწიფო სტრუქტურის – ავღანეთის დროებითი ხელისუფლების ჩამოყალიბება და ქვეყანაში უსაფრთხოების უზრუნველსაყოფად საერთაშორისო უსაფრთხოების მხარდაჭერის ძალების (International Security As- sistance Force – ISAF) ფორმირება.

2002 წლის იანვარში ავღანეთის დროებითმა ხელისუფლებამ და საერთაშორისო უსაფრთხოების მხარდაჭერის ძალების სარდლობამ ხელი მოაწერეს სამხედრო-ტექნიკურ ხელშეკრულებას (Military Technical Agreement), რომელშიც განისაზღვრა ISAF – ის ამოცანები. თავდაპირველად ISAF-ის მისიას ექვსთვიანი ვადით ცალკეული ქვეყნები ხელმძღვანელობდნენ და ოპერაციებზე პასუხისმგებლობაც მათ ეკისრებოდათ. 2003 წლის აგვისტოდან საერთაშორისო უსაფრთხოების მხარდაჭერის ძალებზე სრული ხელმძღვანელობა ნატო-ს გადააბარეს. ISAF წარმოადგენდა გაეროს მან დატით მოქმედ საერთაშორისო ძალებს, რომელიც აერთიანებდა სამხედრო მოსამსახურეებს 51 ქვეყნიდან. მისიის მიზანი იყო ავღანეთის მთავრობის დახმარება უსაფრთხო გარემოს ჩამოყალიბებაში, რაც ქვეყნის განვითარებას შეუწყობდა ხელს. ISAF-ის თავდაპირველი მანდატი ქაბულითა (ავღანეთის დედაქალაქი) და მისი შემოგარენით შემოიფარგლებოდა, 2003 წლის ოქტომბრიდან კი მისია ავღანეთის მთელ ტერიტორიაზე გაფართოვდა. ოპერაციის გაფართოებასთან ერთად, საერთაშორისო უსაფრთხოების ძალების გაძლიერების მიზნით, ნატომ შექმნა ISAF-ის სარდლობას დაქვემდებარებული სამოქალაქო-სამხედრო პროვინციების სარეკონსტრუქციო ჯგუფები (Provincial Reconstruction Teams – PRT). ეს იყო სამოქალაქო და სამხედრო მოსამსახურეებისაგან დაკომპლექტებული ჯგუფები, რომლებიც მოქმედებდნენ ავღანეთის პროვინციებში და ხელს უწყობდნენ ქვეყნის ხელისუფლებას, გაეძლიერებინა თავისი ძალაუფლება და უსაფრთხოება ავღანეთის რეგიონებში; იცავდნენ ქვეყნის ტერიტორიაზე მოქმედი საერთაშორისო და არასამთავრობო ორგანიზაციების უსაფრთხოებას; მონაწილეობდნენ სკოლების, სამედიცინო დაწესებულებებისა და წყლის სისტემების აღდგენით სამუშაოებში; მხარს უჭერდნენ სამოქალაქო და სამხედრო პროექტების განხორციელებას.

ნატო-ს მისია ავღანეთში, რომელიც 13 წელიწადი გრძელდებოდა, 2014 წლის 28 დეკემბერს ოფიციალურად დასრულდა. ავღანეთმა დროთა განმავლობაში აჩვენა, რომ სამხედრო ოპერაციებს საკუთარი თავდაცვითი ძალებით, ISAF – ის მისიის საბრძოლო შეიარაღებული ძალების დახმარების გარეშე შეძლებდა.

2015 წლის 1 იანვრიდან ავღანეთის ისლამურ რესპუბლიკაში ნატო-ს „მტკიცე მხარდაჭერის მისია“ (Resolute Support Mission – RSM) მიმდინარეობდა, რომელიც მიზნად ისახავდა ავღანეთის ეროვნული უსაფრთხოების ძალების გაძლიერების ხელშეწყობას, რათა ავღანეთს თავად შესძლებოდა მის ტერიტორიაზე მდგომარეობის სრულად და ეფექტურად გაკონტროლება.

2021 წლის აპრილში ნატო-მ ავღანეთის მისიის დასრულების შესახებ გადაწყვეტილება მიიღო. ავღანეთის 20 წლიანი მისია ამერიკის ისტორიაში ყველაზე ხანგრძლივ სამხედრო ოპერაციას წარმოადგენდა. აღნიშნული გადაწყვეტილებით, ამერიკის შეერთებული შტატები ცვლის რეგიონში ტერორიზმის წინააღმდეგ ბრძოლის არსებულ ტაქტიკას, რაც ადგილზე აქტიური სამხედრო მოქმედებების დასრულებას გულისხმობს. ამის ნაცვლად, კონტრტერორისტული ოპერაციები განხორციელდება რეგიონში არსებული ამერიკული სამხედრო ბაზებიდან ხანმოკლე წერტილოვანი დარტყმების საშუალებით.